W tej sekcji skupiamy się na wątrobie Alpha-1 MZ, która jest główną przyczyną problemów klinicznych osób z Alpha-1 MZ. Zwłaszcza w nieco starszym wieku, kiedy wątroba straciła znaczną część swojej wydajności. Wątroba wytwarza białko zwane alfa-1 antytrypsyną, w oparciu o genotyp danej osoby. W przypadku osoby z genotypem Alpha-1 MZ część „M” jest prawidłowo uformowana i wydzielana do krwiobiegu. Jednak część „Z” białka nie jest prawidłowo uformowana i nie może opuścić komórki wątroby (utknie).
Ponieważ część alfa-1 antytrypsyny utknie, w organizmie występuje niedobór alfa-1 antytrypsyny, co może powodować szereg problemów, takich jak problemy z płucami, problemy z odpornością, problemy z tkanką łączną itp.
Jednak część „Z”, która utknęła w wątrobie, wpływa również na zdolność wątroby do wykonywania innych ważnych funkcji, takich jak produkcja kwasów żółciowych.
U osób z alfa-1 MZ około 85% białka Z pozostaje w komórkach wątroby, wraz z około 6% białka „M”. Dlatego około 48% użytecznego białka „M” jest wydzielane do krwiobiegu.
Około 70% z 85% białka Z ulega degradacji przez wewnątrzkomórkowe mechanizmy kontroli jakości komórek wątroby,
a pozostałe 15% gromadzi się w komórkach wątroby w postaci uporządkowanych polimerów. Polimery te są związane z chorobami wątroby.
Wątroba składa się z mniejszych struktur histologicznych zwanych zrazikami, które mają mniej więcej sześciokątny kształt. Każdy zrazik otoczony jest gałęziami tętnicy wątrobowej (dostarczającej tlen) i żyły wrotnej (dostarczającej składniki odżywcze). Naczynia te odprowadzają krew do struktur przypominających naczynia włosowate, zwanych zatokami, które bezpośrednio wymieniają substancje z hepatocytami. Sinusoidy wpływają do żyły centralnej, która dostarcza odtlenioną krew do żyły wątrobowej. Hepatocyty wytwarzają również żółć, która jest transportowana przez naczynia zwane kanalikami do przewodów żółciowych otaczających zrazik. W normalnych warunkach synteza białka AAT odbywa się głównie w hepatocytach okołowrotnych, które są uważane za „profesjonalne” komórki syntetyzujące białka. Pod wpływem stymulacji hepatocyty środkowe i centrolobularne są stopniowo rekrutowane zgodnie z gradientami zrazikowymi i przyczyniają się do wzrostu syntezy i sekrecji. Wątroby Pi MZ w normalnym stanie wykazują pośrednie wartości surowicy, ponieważ frakcja M jest regularnie eksportowana, podczas gdy 85% frakcji Z jest zatrzymywane. W warunkach stymulacji klinicznej, takiej jak stan zapalny lub bodźce hormonalne, wzrasta synteza zarówno frakcji M, jak i Z. Frakcja M jest regularnie wydzielana, podczas gdy frakcja Z jest zatrzymywana w komórce. Rozbieżne przeznaczenie obu frakcji wyjaśnia paradoksalny wynik, że im bardziej wzrasta poziom w surowicy, tym większe jest magazynowanie w hepatocytach. Natomiast osoby homozygotyczne Pi ZZ wykazują niskie poziomy w surowicy zarówno w warunkach podstawowych, jak i stymulacyjnych. Termin „nosiciel” nie ma już zastosowania w przypadku stanu heterozygotycznego, ponieważ wszystkie osoby z genotypem Pi MZ ulegają magazynowaniu. Magazynowanie to predysponuje do uszkodzenia wątroby i zmniejszenia jej wydolności.
W wątrobach Pi-MZ wszystkie hepatocyty z sąsiednich zrazików wykazują dodatni wynik barwienia poliklonalnego AAT. Intensywność barwienia zmniejsza się od strefy okołowrotnej, gdzie dodatni wynik obejmuje całą cytoplazmę (dodatni wynik typu I), do strefy środkowej zrazika i strefy okołocentrum, gdzie wyraźnie widoczne są obrazy w kształcie półksiężyca i prostoliniowych podwójnych rzędów.
Natomiast u pacjentów z Pi-ZZ dodatnia barwienie ograniczało się głównie do hepatocytów strefy okołowrotnej w postaci dodatnich globulek PAD wypełniających całą cytoplazmę (dodatnia barwienie typu I) lub nierównomiernie rozmieszczonych w hepatocytach śródzrazikowych z dodatnią barwieniem typu II.
U pacjentów z Pi MZ obejmowało to więcej hepatocytów, a nie tylko hepatocyty, ale także komórki śródbłonka naczyń wrotnych.
Starzenie się wątroby
Wraz z wiekiem objętość i przepływ krwi w wątrobie stopniowo maleją. Według badań, wraz z wiekiem objętość wątroby zmniejsza się o 20–40%. Osoby w wieku 65 lat lub starsze wykazały około 35% spadek objętości krwi w wątrobie w porównaniu z osobami poniżej 40 roku życia. W innych badaniach zaobserwowano również zmniejszenie masy funkcjonalnych komórek wątroby. W wyniku starzenia się organizmu z czasem coraz częściej występuje poliploidia hepatocytów, której towarzyszy zmniejszenie liczby i dysfunkcja mitochondriów. Ponadto zmniejsza się powierzchnia gładkiego retikulum endoplazmatycznego, co powoduje zmniejszenie produkcji gładkiego retikulum endoplazmatycznego i ogranicza syntezę białek mikrosomalnych w wątrobie.
Regeneracja wątroby
Populacje hepatocytów diploidalnych i poliploidalnych wykazują bardzo różne cechy charakterystyczne dla obrotu komórkowego.
U osób w średnim wieku roczny wskaźnik podziału komórek diploidalnych hepatocytów wynosi około 71%, podczas gdy wśród diploidalnych hepatocytów dwujądrzastych wynosi on tylko 10%, a wśród tetraploidalnych hepatocytów jednokomórkowych – 1%. Odpowiada to średniemu wiekowi komórek wynoszącemu 8–9 miesięcy dla diploidalnych hepatocytów oraz 4,4 roku zarówno dla dwujądrzastych diploidalnych hepatocytów, jak i jednojądrzastych tetraploidalnych hepatocytów. Biorąc pod uwagę całkowitą liczbę hepatocytów wynoszącą 2500 miliardów w wątrobie człowieka w średnim wieku, szacuje się, że każdego dnia powstaje około 700 milionów hepatocytów.
W kontekście alfa-1 MZ i związanego z nim uszkodzenia wątroby oraz utraty jej wydolności, zwłaszcza w procesie starzenia się, ważne jest następujące stwierdzenie:
„Początek i rozwój chorób wątroby zależą od skomplikowanej równowagi między uszkodzeniem wątroby a jej regeneracją”
Stłuszczenie wątroby
W naszej grupie Alpha1 MZ zauważamy, że wiele, jeśli nie wszystkie osoby z MZ mają stłuszczenie wątroby (około 25% mniej niż osoby zdrowe). Chociaż nasza zachodnia dieta nie pomaga w tym przypadku, istnieje również inny ważny czynnik: ciągły stres retikulum endoplazmatycznego w wątrobie MZ, który wpływa na wszystkie strefy zrazików.
„Istnieje bezpośredni związek między stresem ER a stłuszczeniem wątroby, ponieważ ER odgrywa kluczową rolę w syntezie kwasów tłuszczowych i metabolizmie cholesterolu. W związku z tym przewlekły stres ER może sprzyjać stłuszczeniu wątroby”.
Artykuł na ten temat można znaleźć tutaj.
Strona przetłumaczona przez DeepL
