Medisch onderzoek Sectie 2
-
Waarom ontwikkelen sommige volwassenen met PiMZ Alpha 1-antitrypsine bronchiëctasieën?
-
Immuunmodulerende effecten van Alpha 1-antitrypsine
-
De rol van neutrofielen bij alfa-1-antitrypsinedeficiëntie
-
Alpha-1 antitrypsinetherapie voor auto-immuunziekten
Waarom doen sommige volwassenen met PiMZ Alpha 1-antitrypsine
bronchiëctasieën ontwikkelen
Bronchiëctasie is een etiologisch heterogene, chronische en vaak progressieve ziekte die resulteert in de permanente verwijding van een of meer bronchiën of bronchioli. Verschillende rapporten wezen op een verband tussen erfelijke α1-antitrypsinedeficiëntie (α1-ATD), longinfecties en bronchiëctasieën.
Onze bevindingen bij een jonge 18-jarige patiënt benadrukken de kwantitatieve en kwalitatieve tekortkoming van MZ α1-AT enverhoogde neutrofielexpressie van elastase-mRNA, wat een verklaring biedt voor het begin van bronchiëctasie op jonge leeftijd. Onlangs hebben MILGER et al. rapporteerde ook een geval van α1-ATD met ernstige cystische symptomen
bronchiëctasieën en de afwezigheid van klassiek emfyseem. Interessant genoeg had dit geval een nieuwe mutatie die leidde tot een disfunctioneel afgeknot α1-AT-eiwit. Deze atypische gevallen met bronchiëctasie benadrukken α1-AT als een differentiële diagnose bij bronchiëctasie
Immuunmodulerende effecten van Alpha 1-antitrypsine
Mario R. Ehlers
Alpha-1 antitrypsine (AAT) is een circulerende serineproteaseremmer (serpin) die neutrofiele elastase in de longen remt, en AAT-deficiëntie wordt geassocieerd met emfyseem met vroege aanvang. AAT is ook een uit de lever afkomstig acuut fase-eiwit dat, in vitro en in vivo, de productie van pro-inflammatoire cytokines vermindert, apoptose remt, degranulatie en migratie van leukocyten blokkeert en lokale en systemische ontstekingsreacties moduleert. In monocyten is aangetoond dat AAT het intracellulaire cAMP verhoogt, de expressie van CD14 reguleert en de nucleaire translocatie van NFKB onderdrukt. Deze effecten kunnen worden gemedieerd door de serpine-activiteit van AAT of door andere eiwitbindende activiteiten. In preklinische modellen van auto-immuniteit en transplantatie voorkomt of keert AAT-therapie auto-immuunziekten en transplantaatverlies, en deze effecten gaan gepaard met tolerogene veranderingen in cytokine- en transcriptionele profielen en T-celsubsets. Deze review benadrukt de vooruitgang in ons begrip van de immuunmodulerende effecten van AAT en hun potentiële therapeutische nut.
De rol van neutrofielen bij alfa-1-antitrypsinedeficiëntie
Noel G. McElvaney
(Conclusie)
De longziekte bij AATD wordt gekenmerkt door neutrofiele ontsteking en verhoogde proteolytische activiteit, voornamelijk door de ongehinderde activiteit van serineproteasen die vrijkomen uit neutrofiele korrels, met name NE, maar ook Cath G en PR3 (73) en andere niet-neutrofiele afgeleide proteasen. AAT is een effectief antiprotease, maar bezit er ook een aantalbelangrijke ontstekingsremmende en immuunmodulerende eigenschappen, die van cruciaal belang zijn voor het begrijpen van de pathogenese van de inflammatoire longziekte bij AATD en verdere systemische manifestaties. De rol van AAT bij het moduleren van de chemotaxis en degranulatie van neutrofielen wijst op een systemisch effect, evenals het vermogen ervan om de productie van auto-antilichamen te verminderen. Dit heeft aanzienlijke implicaties voor ons begrip van AATD, waardoor we weggaan van een gecompartimenteerde versie van de protease-antiprotease-onbalans naar een breder begrip van een voortdurende interactie tussen functieverlies en functiewinst. Dit concept wordt misschien het best geïllustreerd door de AATD-neutrofielen
met een overmaat aan Z-AAT in zijn ER, die ER-stress vertoont terwijl hij tegelijkertijd wordt blootgesteld aan een ongehinderde TNF-a-gemedieerde ontsteking, wat uiteindelijk leidt tot voortijdige apoptose. Ten slotte moet worden opgemerkt dat veel van deze ontstekingsremmende effecten van AAT via verschillende routes werken, sommige via hydrofobe interacties tussen AAT en het signaalmolecuul, en andere via elektrostatische bindingen, via directe AAT-binding, en ook via binding van AAT aan het signaalmolecuul. gerelateerde receptoren. Dit opwindende ontstekingsremmende repertoire leent zich voor farmacologische manipulatie, wat in de toekomst zou moeten resulteren in meer specifieke ontstekingsremmende therapeutische opties.
Alpha-1 antitrypsinetherapie voor auto-immuunziekten
Sihong-lied
Auto-immuunziekten zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door een overreactief immuunsysteem dat eigen weefsels en organen aanvalt. Hoewel de pathogenese van auto-immuunziekten complex en multifactorieel is, is er vaak sprake van ontstekingen. Daarom hebben ontstekingsremmende therapieën potentieel voor de behandeling van auto-immuunziekten. Het onder controle houden van ontstekingen op de lange termijn is echter een uitdaging en de meeste van de momenteel gebruikte medicijnen hebben bijwerkingen. Alpha-1 antitrypsine (AAT) is een ontstekingsremmend eiwit met een bekend veiligheidsprofiel. Het therapeutische potentieel van AAT is getest in verschillende auto-immuunziektemodellen. De eerste studie waarbij een recombinante adeno-geassocieerde virale (rAAV) vector werd gebruikt, toonde aan dat AAT-genoverdracht de ontwikkeling van diabetes type 1 (T1D) verhinderde in het niet-obese diabetische (NOD) muismodel. Daaropvolgende onderzoeken toonden aan dat behandeling met AAT-eiwit diabetes type 1 voorkwam en omkeerde. De gunstige effecten van AAT-behandeling zijn ook waargenomen in andere auto-immuunziektemodellen zoals reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus. Dit artikel bespreekt de therapeutische toepassing van AAT en bespreekt mogelijke mechanismen hiervan
werking bij verschillende auto-immuunziekten.