Alpha 1 MZ Lever
In deze sectie concentreren we ons op de Alpha 1 MZ-lever, die de hoofdoorzaak is van de klinische problemen van Alpha 1 MZ-patiënten, vooral op wat oudere leeftijd, wanneer de lever een aanzienlijk deel van zijn capaciteit heeft verloren.
De lever produceert op basis van uw genotype een eiwit genaamd Alpha 1 Antitrypsin. Bij een Alpha 1 MZ-persoon is het "M"-gedeelte correct gevormd en wordt het uitgescheiden in de bloedstroom, maar het "Z"-gedeelte van het eiwit is niet correct gevormd en kan de levercel niet verlaten. (Het zit vast..)
Omdat een deel van de Alpha 1 Antitrypsine vastloopt, heeft u een tekort aan Alpha 1 Antitrypsine in uw lichaam, waardoor er een aantal problemen in uw lichaam kunnen ontstaan. (Longproblemen, immuniteitsproblemen, bindweefselproblemen etc.)
Het "Z"-gedeelte dat in uw lever blijft hangen, heeft echter ook invloed op het vermogen van de lever om andere belangrijke leverfuncties voor uw lichaam uit te voeren, zoals bijvoorbeeld de productie van galzuur.
In het geval van een Alpha 1 MZ-persoon wordt ongeveer ~85% van het Z-eiwit vastgehouden in de levercellen, samen met ~6% van het "M"-eiwit, wat resulteert in ~48% van het bruikbare "M"-eiwit dat wordt uitgescheiden in uw bloedbaan ..
Van de 85% van het Z-eiwit wordt ongeveer 70% afgebroken door de intracellulaire kwaliteitscontrolemechanismen van de levercel en de resterende 15% hoopt zich op in de levercel als geordende polymeren. Deze polymeren worden geassocieerd met leverziekten.
Lever structuur
De lever bestaat uit kleinere histologische structuren, lobben genaamd, die ruwweg zeshoekig van vorm zijn.
Elke lob is omgeven door takken van de leverslagader (voor zuurstof) en de poortader (voor voedingsstoffen)
Deze vaten lopen af in capillairachtige structuren, sinusoïden genaamd, die materialen rechtstreeks uitwisselen met de hepatocyten. De sinusoïden monden uit in een centrale ader, die zuurstofarm bloed naar de leverader voert
Hepatocyten produceren ook gal, die door vaten, Canaliculi genaamd, wordt getransporteerd naar galwegen die de lob omringen.
Onder normale omstandigheden wordt de AAT-eiwitsynthese voornamelijk uitgevoerd door periportale hepatocyten die worden beschouwd als de “professionele” synthetiserende eiwitcellen. Onder stimulatie worden midlobulaire en centrolobulaire hepatocyten progressief gerekruteerd volgens lobulaire gradiënten en dragen ze bij aan de toename van de synthese en secretie.
Pi MZ-levers vertonen in normale toestand tussenliggende serumwaarden, aangezien de M-fractie regelmatig wordt geëxporteerd, terwijl 85% van de Z-fractie behouden blijft. Onder omstandigheden van klinische stimulatie zoals ontsteking of hormonale stimuli neemt de synthese van zowel M als Z toe. De M-fractie wordt regelmatig uitgescheiden, terwijl de Z-fractie in de cel wordt vastgehouden. Het uiteenlopende lot van de twee fracties verklaart het paradoxale resultaat dat hoe meer het serum toeneemt, hoe meer hepatocytische opslag er is. Daarentegen vertonen homozygote Pi ZZ-individuen lage serumniveaus onder zowel basale als stimulerende omstandigheden. De term drager is niet langer van toepassing op de heterozygote aandoening, aangezien alle Pi MZ-individuen opslag ondergaan en de opslag predisponeert voor leverschade en een vermindering van de levercapaciteit.
In Pi-MZ-levers worden alle hepatocyten van aangrenzende lobben positief gekleurd voor AAT-polyklonale AAT-immunokleuring. De intensiteit van de kleuring neemt af van de periportale zone, waar de positiviteit het hele cytoplasma omvat (type I-positiviteit), naar de midlobulaire zone en de pericentrumzones waar halvemaanvormige en rechtlijnige dubbele rijen duidelijk te zien zijn.
Bij Pi-ZZ-patiënten was de positiviteit daarentegen voornamelijk beperkt tot de hepatocyten in de periportale zone in de vorm van PAD-positieve bolletjes die het gehele cytoplasma opvulden (type I-positiviteit), of ongelijk verdeeld in de intralobulaire hepatocyten met type II-positiviteit.
Bij Pi MZ-patiënten waren er meer hepatocyten betrokken en niet alleen hepatocyten maar ook endotheelcellen van poortvaten
Leververoudering
Het volume en de bloedstroom van de lever nemen geleidelijk af met het ouder worden. Volgens onderzoeken neemt het levervolume met 20-40% af naarmate men ouder wordt. Personen van 65 jaar of ouder vertoonden een afname van ongeveer 35% in het bloedvolume van de lever vergeleken met personen jonger dan 40 jaar. Andere onderzoeken hebben ook een afname van de massa van de functionele levercellen waargenomen.
Als gevolg van veroudering neigt hepatocytpolyploïdie in de loop van de tijd vaker voor te komen, wat gepaard gaat met een verminderd aantal en disfunctie van de mitochondriën. Ook wordt het oppervlak van het gladde endoplasmatisch reticulum verkleind, waardoor er minder glad endoplasmatisch reticulum wordt aangemaakt en de synthese van microsomale eiwitten in de lever wordt verminderd.
Regeneratie van de lever
Diploïde en polyploïde hepatocytenpopulaties vertonen zeer verschillende omzetkenmerken.
Bij een persoon van middelbare leeftijd bedraagt het jaarlijkse celdelingspercentage voor diploïde hepatocyten ongeveer 71%, terwijl dit bij binucleaire diploïde hepatocyten slechts 10% en bij mononucleaire tetraploïde hepatocyten 1% bedraagt. Dit komt overeen met een gemiddelde celleeftijd van 8-9 maanden voor diploïde hepatocyten, en 4,4 jaar voor zowel tweekernige diploïde hepatocyten als mononucleaire tetraploïde hepatocyten. Gegeven een totaal aantal hepatocyten van 2500 miljard in een menselijke lever van middelbare leeftijd, wordt geschat dat er elke dag ongeveer 700 miljoen hepatocyten worden geboren.
Een belangrijke uitspraak in het kader van Alpha 1 MZ en de daarbij behorende leverschade & capaciteitsverlies vooral tijdens het ouder worden is:
“Het begin en de ontwikkeling van leverziekten worden bepaald door het ingewikkelde evenwicht tussen leverschade en leverregeneratie”
Vette lever
Binnen onze Alpha1 MZ-groep zien we dat veel, zo niet alle, MZ’s leververvetting hebben (~ 25% bij gezonde personen). Hoewel ons westerse voedsel hier niet helpt, is er ook nog een ander belangrijk element, namelijk de voortdurende endoplasmatisch reticulumstress in de MZ-lever, die alle lobulaire zones aantast.
"Er is een directe relatie tussen ER-stress en leververvetting, omdat ER een cruciale rol speelt bij de vetzuursynthese en het cholesterolmetabolisme. Daarom kan chronische ER-stress leververvetting bevorderen."
Het bijbehorende document vindt u hier .