Alpha 1 MZ-medicatie
Er is op dit moment (nog) geen remedie voor een Alpha 1 Antitrypsine Deficiëntie genotype MZ. De hoofdoorzaak van het tekort is een genetische variant van SERPINA1. Dit zorgt ervoor dat de lever 50% van het juiste Alpha 1 Antitrypsine (de M) en 50% van een defect Alpha 1 antitrypsine (de Z) produceert. Dit betekent dat het genezen van de oorzaak een genetische modificatie vereist, door de Z in een M te veranderen , zodat uw lever weer MM-type Alpha 1 Antitrypsine aanmaakt.
Eén van de opties is een levertransplantatie, waarbij de MZ-lever wordt vervangen door een MM-lever, wat soms wordt gedaan als de MZ-lever niet meer functioneert. Dit is dus meer een laatste redmiddel, voor het geval er sprake is van zeer ernstige leverproblemen.
Een andere optie is een wekelijkse infusie van Alpha 1 Antitrypsin om uw niveaus op peil te houden. Dit wordt voornamelijk gedaan voor personen met een ernstig longprobleem en om hun longen te beschermen tegen verdere schade. Er zijn ook mensen die alfa 1-antitrypsine-infusies krijgen om hun immuunsysteem te corrigeren, en steeds meer medisch onderzoek wijst ook in die richting. Houd er rekening mee dat Alpha 1-infusies niet in alle landen verkrijgbaar zijn.
Dit betekent dat de opties op dit moment zeer beperkt zijn, en het beste wat u kunt doen is uw lever ontlasten, gezond eten, gezond leven en zo goed mogelijk voor uw longen zorgen.
Er zijn echter ontwikkelingen gaande waarbij de genetische variant, die ervoor zorgt dat de lever het Z-eiwit aanmaakt, kan worden geëlimineerd of zelfs kan worden veranderd in de juiste variant.
Hieronder een aantal mededelingen van bedrijven die werken aan medicijnen tegen Alpha 1 Antitrypsine tekort.
Houd er rekening mee dat medicijnen in verschillende fasen worden getest, waarbij:
-
Fase 1 test de veiligheid van het medicijn bij gezonde vrijwilligers.
-
Fase 2 test de veiligheid en effectiviteit bij Alpha1-patiënten.
-
Fase 3 test de veiligheid en bevestigt de effectiviteit bij een grotere groep Alpha1-patiënten
-
Na fase 3 beslissen regelgevende instanties zoals de FDA of EMA of het medicijn mag worden voorgeschreven
-
Fase 4 test het effect van het medicijn in verschillende populaties en eventuele bijwerkingen die verband houden met langdurig gebruik nadat het medicijn is goedgekeurd.
Arrowhead en Takeda (januari 2023)
Ze kondigden in januari 2023 goede resultaten aan van hun fase 2-studie van Fazirsiran bij patiënten met alfa-1 antitrypsinedeficiëntie-geassocieerde leverziekte. In mei 2023 wordt gestart met de Fase 3 studie.
Fazirsiran is een experimentele RNA-interferentie (RNAi) verbinding gericht op het verminderen van de productie van Z-AAT, waardoor de lever de kans krijgt om te regenereren en herstellen.
De fase 3-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar de efficiëntie en veiligheid van fazirsiran bij ongeveer 160 patiënten ouder dan 18 jaar met stadium F2 tot F4 leverfibrose.
Let op: Dit medicijn is al een enorme stap voorwaarts voor Alpha 1 MZ-individuen, wanneer het beschikbaar komt, omdat het de leverproblemen van een Alpha 1 MZ-persoon kan verminderen of elimineren, inclusief de door de lever veroorzaakte tweede- en derdeordeproblemen.
Beam Therapeutics (juni 2024)
Ze kondigden aan dat de eerste patiënt een dosis kreeg in de fase 1/2-studie van BEAM-302 bij alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD)
Beam Therapeutics Inc. (Nasdaq: BEAM), een biotechnologiebedrijf dat genetische precisiegeneesmiddelen ontwikkelt door middel van base editing, heeft vandaag aangekondigd dat de eerste patiënt is behandeld met BEAM-302, een in vivo base editing-medicijn dat is ontworpen om de onderliggende oorzaak van ernstige alfa nauwkeurig te corrigeren. -1 antitrypsinedeficiëntie (AATD), die momenteel wordt geëvalueerd in een klinische fase 1/2-studie.
“De behandeling van de eerste patiënt met BEAM-302 is een belangrijke mijlpaal voor Beam en de AATD-patiëntengemeenschap, die behoefte hebben aan nieuwe en effectievere behandelingsopties die het volledige spectrum van ziektemanifestaties kunnen aanpakken”, aldus John Evans, CEO bij Beam. “Door gebruik te maken van de kracht en precisie van basisbewerkingstechnologie is BEAM-302 het eerste klinische programma op het gebied van genbewerking dat is ontworpen om een genetische ziekte-oorzakelijke mutatie direct terug te corrigeren naar een normale functionele gensequentie met een eenmalige in vivo therapie. Wij geloven dat BEAM-302 het potentieel heeft om een best-in-class behandeling te zijn van zowel AATD-geassocieerde long- als leverziekten door de correctie van het PiZ-allel, de meest voorkomende genvariant geassocieerd met ernstige AATD. Het bevorderen van deze fase 1/2-studie is een topprioriteit voor Beam, en we kijken uit naar de verdere activering van de locatie, de inschrijving van patiënten en de dosering.”
BEAM-302 wordt geëvalueerd in een open-label, dosis-escalatie fase 1/2 klinische studie die de veiligheid, farmacodynamiek, farmacokinetiek en werkzaamheid van BEAM-302 zal onderzoeken. Het onderzoeksontwerp omvat een dosisverkenningsgedeelte gevolgd door een dosisexpansiegedeelte om de optimale dosis te identificeren die in een centraal onderzoek kan worden toegepast.
Over BEAM-302
BEAM-302 is een op de lever gerichte lipide-nanodeeltjes (LNP)-formulering van basisbewerkingsreagentia die zijn ontworpen om de PiZ-mutatie te corrigeren. Patiënten die homozygoot zijn voor deze mutatie (PiZZ) vertegenwoordigen de meerderheid van de patiënten met ernstige AATD-ziekte. Een eenmalige A-naar-G-correctie van de PiZ-mutatie met Beam's adeninebase-editor heeft het potentieel om tegelijkertijd de aggregatie van mutant, verkeerd gevouwen AAT-eiwit dat toxiciteit voor de lever veroorzaakt te verminderen en de circulerende niveaus van gecorrigeerd en functioneel AAT-eiwit te verhogen. waardoor de onderliggende pathofysiologie van zowel de lever- als de longziekte wordt aangepakt. Bovendien heeft de vermindering van circulerende PiZ-aggregaten (dwz polymeren) het potentieel om longontsteking en disfunctie verder te minimaliseren. Belangrijk is dat, omdat het natieve AAT-gen op zijn normale genetische locatie gecorrigeerd zou worden, de AAT-niveaus naar verwachting fysiologisch zullen stijgen als reactie op ontsteking of infectie. Dit is een cruciaal aspect van de normale functie van AAT om de ontstekingsreactie van het lichaam te reguleren, wat niet voorkomt bij de momenteel goedgekeurde eiwitvervangingstherapieën. Op basis van preklinisch bewijs wordt verwacht dat de correctie van de PiZ-mutatie duurzaam zal zijn.
INHBRX / Sanofi (januari 2024)
IINHBRX heeft aangekondigd dat NBRX-101 met succes een Fase 1-onderzoek heeft afgerond, waarbij positieve resultaten zijn aangetoond op het gebied van veiligheid en p- harmacokinetiek , en dat NBRX-101 momenteel een Fase 2-klinisch onderzoek inschrijft om het potentieel van INBRX-101 als behandeling voor AATD verder te evalueren. Indien succesvol zou INBRX-101 een significante verbetering kunnen bieden in de behandelingsopties en de kwaliteit van leven voor AATD-patiënten.
INBRX-101 is een menselijk recombinant eiwit dat de belofte in zich draagt om patiënten met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD) in staat te stellen de serum-AAT-niveaus te normaliseren met minder frequente (maandelijkse versus wekelijkse) doseringen.
ATD is een erfelijke zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door lage niveaus van AAT-eiwit, die voornamelijk de longen aantast met progressieve achteruitgang van het weefsel. INBRX-101 kan helpen ontstekingen te verminderen en verdere verslechtering van de longfunctie bij getroffen personen te voorkomen.
Dicerna Pharmaceuticals, Novo Nordisk (update juni 2024)
Belcesiran is een nieuw Dicer-substraat, een klein interfererend RNA-oligonucleotide dat is ontworpen om het mutante SERPINA1-gen tot zwijgen te brengen bij personen met A1ATD.
De conclusie van de fase 1-studie van belcesiren bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat belcesiran goed werd verdragen met dosisafhankelijke en reversibele effecten op de serum-AAT-spiegels bij HV's.
De fase 2-studie wordt uitgevoerd in 3 afzonderlijke cohorten. Er kunnen in totaal maximaal 16 deelnemers worden ingeschreven in cohort 1 en 2. Een totaal aantal van 30 proefpersonen zal worden ingeschreven in cohort 3. De 3 cohorten worden onderscheiden door de duur van de behandelingsperiode, het aantal toegediende doses en de timing van de tweede leverbiopsie.
Vertex Pharmaceuticals Incorporated (november 2023)
Het bedrijf stopt met zijn therapie voor alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD), genaamd VX-864, “vanwege niet-ernstige huiduitslag bij sommige patiënten.
Wave Life Sciences (december 2023)
WVE-006 is uniek ontworpen om de ziekteverwekkende RNA-mutatie in AATD te corrigeren, waardoor de circulatie van wildtype M-AAT-eiwit wordt hersteld en de Z-AAT-eiwitniveaus worden verlaagd om zowel long- als levermanifestaties van de ziekte aan te pakken. Proof-of-mechanism-gegevens bij personen met AATD, zoals gemeten door herstel van M-AAT-eiwit, verwacht in 2024.
In preklinische onderzoeken leidde WVE-006 tot krachtige en duurzame RNA-bewerking en herstel van AAT-eiwit tot 30 micromolair, wat de impact van onze nieuwe chemie onderstreept.
Ze kondigden de start aan van de dosering bij gezonde vrijwilligers in een klinisch proefprogramma, waarin WVE-006 wordt onderzocht als een mogelijke behandeling voor alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD).
Korro Bio (mei 2024)
Korro presenteert aanvullende preklinische gegevens voor KRRO-110 op de internationale conferentie van de American Thoracic Society 2024
-
KRRO-110 vertoonde een aanhoudende bewerkingsefficiëntie van ongeveer 60% en verhoogde de totale alfa-1 antitrypsine (AAT) eiwitniveaus tot meer dan 60 uM in week 13 in een in vivo genetisch alfa-1 antitrypsine deficiëntie (AATD) muismodel
-
KRRO-110 toonde 35 µM M-AAT één week na de eerste dosis, met 0 µM M-AAT bij aanvang, oplopend tot 45 µM M-AAT in week 13
-
Fase 1/2 studie van KRRO-110 bij ZZ AATD-patiënten, verwacht in 2026