Investigación Médica Sección 3
El metanálisis de asociación de todo el genoma arroja 20 loci asociados con la enfermedad de cálculos biliares
Asociaciones pleiotrópicas de heterocigosidad para el alelo SERPINA1 Z
Aumento de la prevalencia de la deficiencia de alfa-1-antitripsina en pacientes con cáncer de vías biliares y sus características clínico-patológicas asociadas
Adenomas de vías biliares en deficiencia heterocigótica (MZ) de inhibidor de proteasa alfa 1
Resultados del metanálisis de asociación de todo el genoma
20 loci asociados con cálculos biliares
Egil Ferkingstad
Los cálculos biliares son responsables de una de las enfermedades más comunes en el mundo occidental y comúnmente se tratan con colecistectomía. Realizamos un metanálisis de dos estudios de asociación de todo el genoma de la enfermedad de cálculos biliares en Islandia y el Reino Unido, con un total de 27.174 casos y 736.838 controles, descubriendo 21 nuevas variantes asociadas a cálculos biliares en 20 loci.
Demostramos que un menor transporte de ácidos biliares mediante ASBT se acompaña de un mayor riesgo de enfermedad de cálculos biliares y destacamos el papel del compartimento intestinal de la circulación enterohepática de ácidos biliares en la susceptibilidad a la enfermedad de cálculos biliares. Además, dos variantes sin sentido de baja frecuencia en SERPINA1 y HNF4A y 17 variantes comunes representan asociaciones novedosas con la enfermedad de cálculos biliares.
Mostramos que el alelo PI Z de SERPINA1 se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de cálculos biliares. La deficiencia grave de AAT en homocigotos PI ZZ predispone al enfisema y, con menor frecuencia, a la enfermedad hepática. El mecanismo preciso de la enfermedad hepática asociada con la deficiencia grave de AAT no se comprende bien, pero los hallazgos histopatológicos del parénquima hepático en homocigotos PI ZZ indican que las anomalías hepáticas son el resultado de la acumulación intracelular tóxica de AAT en los hepatocitos. La deficiencia moderada de AAT en heterocigotos PI MZ se ha asociado con un riesgo ligeramente mayor de enfermedad hepática y acumulación intracelular de AAT en los hepatocitos. Especulamos que la heterocigosidad de MZ puede provocar una disfunción hepática general como resultado de la acumulación tóxica de AAT en los hepatocitos a lo largo del tiempo, predisponiendo así a la enfermedad de cálculos biliares .
Asociaciones pleiotrópicas de heterocigosidad.
para el alelo SERPINA1 Z
Katherine Fawcett
La heterocigosidad del alelo Z se asoció fuertemente con una mayor altura (β = 1,02 cm, p = 3,91 × 10 −68) y con otros fenotipos no respiratorios, incluido un mayor riesgo de enfermedad de la vesícula biliar , un riesgo reducido de enfermedad cardíaca y una presión arterial más baja, un riesgo reducido. de osteoartritis y densidad mineral ósea reducida, mayor riesgo de dolor de cabeza y agrandamiento de la próstata, así como con biomarcadores sanguíneos de la función hepática.
La heterocigosidad se asoció con un mayor volumen espiratorio forzado ajustado a la altura en 1 s (FEV1) (β=19,36 ml, p=9,21×10−4) y FEV1/capacidad vital forzada (β=0,0031, p=1,22×10−5) en los no fumadores, mientras que en los fumadores, este efecto protector fue abolido. Además, mostramos por primera vez que el sexo modifica la asociación del alelo Z sobre la función pulmonar. Concluimos que la heterocigosidad y la homocigosidad del alelo Z exhiben efectos opuestos sobre la función pulmonar en la población del Reino Unido, y que estas asociaciones se modifican con el tabaquismo y el sexo. En análisis exploratorios, la heterocigosidad para el alelo Z también mostró asociaciones pleiotrópicas con rasgos no relacionados con la salud respiratoria.
y riesgo de enfermedad.
Aumento de la prevalencia de la deficiencia de alfa-1-antitripsina en pacientes con cáncer de vías biliares y sus características clínico-patológicas asociadas
Martín Cornillet (febrero de 2023)
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (A1ATD) está infradiagnosticada y asociada con enfermedades hepáticas. Aquí, genotipamos a 130 pacientes con cáncer de vías biliares (BTC) programados para resección hepática y encontramos A1ATD en el 10,8% de los pacientes. Se encontró A1ATD en todos los subtipos de BTC, y los pacientes tenían características clínicas similares a las de BTC sin A1ATD, lo que no permitió su identificación mediante pruebas clínicas hepáticas de rutina. En el colangiocarcinoma intrahepático (iCCA), la abundancia de la proteína A1AT aumentó en el tumor y pareció estar influenciada por las alteraciones genómicas. Por un lado, BTC con A1ATD tuvo una menor invasión perineural en la histopatología y mostró una supervivencia más larga, lo que sugiere que una deficiencia en esta proteína se asocia con un fenotipo menos agresivo. Por otro lado, iCCA con alta expresión de A1AT tenía una estadificación tumoral más avanzada y vías enriquecidas para las interacciones del sistema del complemento y de la matriz extracelular, lo que indica que la proteína A1AT podría contribuir a un fenotipo más agresivo. Con una mayor concienciación, detección y estudios básicos, A1ATD podría representar una capa más de estratificación para futuras terapias dirigidas en BTC.
Adenomas de vías biliares en deficiencia heterocigótica (MZ) de inhibidor de proteasa alfa 1
PM Scheele 1988
Abstracto
Se presenta un caso de adenomas de vías biliares asociados con deficiencia heterocigótica (MZ) del inhibidor de la alfa 1-proteinasa (API). Las características más destacadas fueron la presencia de grandes glóbulos que contienen API en el tejido adenomatoso y sólo mínimamente, en forma granular, en los hepatocitos. El inhibidor de la alfa 1-proteinasa no se demostró en los conductos biliares portales atrapados en el tejido adenomatoso ni en los conductos biliares presentes en el parénquima hepático. Marcadores de los conductos biliares como la citoqueratina y los antígenos carcinoembrionarios estaban presentes en el tejido adenomatoso y también en los conductos biliares normales, pero no en los hepatocitos, lo que sugiere que las estructuras adenomatosas son de origen ductular y probablemente no de metaplasia ductular de las células hepáticas. Se postula que la acumulación de API es un factor desencadenante de la transformación neoplásica.