Investigación Médica Sección 2
¿Por qué algunos adultos con PiMZ Alfa 1 antitripsina desarrollan bronquiectasias?
Efectos inmunomoduladores de la alfa 1 antitripsina
El papel de los neutrófilos en la deficiencia de alfa-1 antitripsina
Terapia con alfa-1 antitripsina para trastornos autoinmunes
¿Por qué algunos adultos con PiMZ Alfa 1-antitripsina
desarrollar bronquiectasias
Las bronquiectasias son una enfermedad etiológicamente heterogénea, crónica y a menudo progresiva que provoca la dilatación permanente de uno o más bronquios o bronquiolos. Varios informes indicaron una asociación entre la deficiencia hereditaria de α1-antitripsina (α1-ATD), infecciones pulmonares y bronquiectasias.
Nuestros hallazgos en un paciente joven de 18 años resaltan la deficiencia cuantitativa y cualitativa de MZ α1-AT y el aumento de la expresión de neutrófilos del ARNm de elastasa, lo que ofrece una explicación para la aparición temprana de bronquiectasias . Recientemente, MILGER et al. también informó un caso de α1-ATD que se presentó con quística severa
bronquiectasias y ausencia de enfisema clásico. Curiosamente, este caso tenía una nueva mutación que conduce a una proteína α1-AT truncada disfuncional. Estos casos atípicos con bronquiectasias destacan la α1-AT como diagnóstico diferencial en las bronquiectasias
Efectos inmunomoduladores de la alfa 1 antitripsina
Mario R.Ehlers
La alfa-1 antitripsina (AAT) es un inhibidor de la serina proteasa circulante (serpina) que inhibe la elastasa de los neutrófilos en el pulmón, y la deficiencia de AAT se asocia con enfisema de aparición temprana. La AAT también es una proteína de fase aguda derivada del hígado que, in vitro e in vivo, reduce la producción de citoquinas proinflamatorias, inhibe la apoptosis, bloquea la degranulación y migración de leucocitos y modula las respuestas inflamatorias locales y sistémicas. En los monocitos, se ha demostrado que la AAT aumenta el AMPc intracelular, regula la expresión de CD14 y suprime la translocación nuclear de NFκB. Estos efectos pueden estar mediados por la actividad serpina de la AAT o por otras actividades de unión a proteínas. En modelos preclínicos de autoinmunidad y trasplante, la terapia con AAT previene o revierte la enfermedad autoinmune y la pérdida del injerto, y estos efectos se acompañan de cambios tolerogénicos en los perfiles transcripcionales y de citoquinas y en los subconjuntos de células T. Esta revisión destaca los avances en nuestra comprensión de los efectos inmunomoduladores de la AAT y su posible utilidad terapéutica.
El papel de los neutrófilos en la deficiencia de alfa-1 antitripsina
Noel G. McElvaney
(Conclusión)
La enfermedad pulmonar en la DAAT se caracteriza por inflamación neutrofílica y aumento de la actividad proteolítica, predominantemente a través de la actividad sin oposición de las serina proteasas liberadas de los gránulos de neutrófilos, específicamente NE, pero también incluyen Cath G y PR3 (73) y otras proteasas no derivadas de neutrófilos. La AAT es una antiproteasa eficaz, pero también posee una serie de importantes propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras , que son de fundamental importancia para comprender la patogénesis de la enfermedad pulmonar inflamatoria en la DAAT y otras manifestaciones sistémicas. El papel de la AAT en la modulación de la quimiotaxis y la desgranulación de los neutrófilos apunta a un efecto sistémico, al igual que su capacidad para disminuir la producción de autoanticuerpos. Esto tiene implicaciones significativas para nuestra comprensión de la DAAT, alejándonos de una versión compartimentada del desequilibrio proteasa-antiproteasa hacia una comprensión más amplia de una interacción continua entre la pérdida de función y la ganancia de función. Este concepto quizás esté mejor ejemplificado por el neutrófilo AATD.
con exceso de Z-AAT en su ER, exhibiendo estrés en el ER y, al mismo tiempo, expuesto a una inflamación mediada por TNF-a sin oposición, lo que en última instancia conduce a una apoptosis prematura. Finalmente, cabe señalar que muchos de estos efectos antiinflamatorios de la AAT operan a través de diferentes vías, algunas a través de interacciones hidrofóbicas entre la AAT y la molécula de señalización, y otras a través de enlaces electrostáticos, a través de la unión directa de la AAT, y también a través de la unión de la AAT a receptores relacionados. Este apasionante repertorio antiinflamatorio se presta a la manipulación farmacológica, lo que debería dar como resultado opciones terapéuticas antiinflamatorias más específicas en el futuro.
Terapia con alfa-1 antitripsina para trastornos autoinmunes
canción de sihong
Las enfermedades autoinmunes son afecciones causadas por un sistema inmunológico hiperactivo que ataca los propios tejidos y órganos. Aunque la patogénesis de las enfermedades autoinmunes es compleja y multifactorial, la inflamación suele estar implicada. Por tanto, las terapias antiinflamatorias tienen potencial para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, el control de la inflamación a largo plazo es un desafío y la mayoría de los fármacos utilizados actualmente tienen efectos secundarios. La alfa-1 antitripsina (AAT) es una proteína antiinflamatoria con un perfil de seguridad bien conocido. El potencial terapéutico de la AAT se ha probado en varios modelos de enfermedades autoinmunes. El primer estudio que utilizó un vector viral adenoasociado recombinante (rAAV) mostró que la transferencia del gen AAT previno el desarrollo de diabetes tipo 1 (DT1) en el modelo de ratón diabético no obeso (NOD). Estudios posteriores demostraron que el tratamiento con proteína AAT previno y revirtió la diabetes tipo 1. Los efectos beneficiosos del tratamiento con AAT también se han observado en otros modelos de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. Este artículo revisa la aplicación terapéutica de la AAT y analiza posibles mecanismos de
Acción en diversas enfermedades autoinmunes.