Investigación Médica Sección 1
El modelado de hepatocitos iPSC humanos de la heterocigosidad de alfa-1 antitripsina revela desregulación metabólica y heterogeneidad celular. Andrew A. Wilson
El fenómeno del bloqueo secretor de reclutamiento (“R-SB”) y las enfermedades de almacenamiento del retículo endoplásmico. francisco calle
Los hepatocitos diploides impulsan la renovación fisiológica del hígado en humanos adultos. Olaf Bergman
Envejecimiento y enfermedad hepática. David A. Brenner
¿Por qué algunos Alfa desarrollan enfermedades hepáticas y otros no?
El modelado de hepatocitos iPSC humanos de la heterocigosidad de alfa-1 antitripsina revela desregulación metabólica y heterogeneidad celular
Andrew A. Wilson
Este estudio demuestra que MZ iHeps exhibe un fenotipo celular intermedio a los comparadores ZZ y MM genéticamente compatibles. A través de perfiles multiómicos, hemos demostrado que el procesamiento de AAT está alterado tanto en ZZ como en MZ iHeps y se asocia con una desregulación metabólica posterior, una función mitocondrial deteriorada y una heterogeneidad celular caracterizada por la expresión del gen UPR específica de la rama. Estos hallazgos proporcionan información importante sobre los fundamentos mecanísticos de la lesión de hepatocitos provocada por ZAAT que podrían contribuir al mayor riesgo de enfermedad hepática clínica observada tanto en individuos heterocigotos como homocigotos para la mutación Z.
El fenómeno del bloqueo secretor de reclutamiento (“R-SB”) y
Enfermedades por almacenamiento del retículo endoplasmático
Francesco Callela
En este artículo, revisamos las implicaciones biológicas y clínicas del fenómeno del bloqueo secretor de reclutamiento (“R-SB”). El fenómeno se refiere a la reacción del hígado con respecto a la secreción de proteínas en condiciones de estimulación clínica. Nuestro conocimiento básico del proceso se debe a
el trabajo experimental en modelos animales. En condiciones basales, la síntesis de proteínas la llevan a cabo principalmente los hepatocitos periportales (zona 1), que se consideran las células sintetizadoras de proteínas "profesionales". Bajo estimulación, los hepatocitos mediolobulillares y centrolobulillares (zonas 2 y 3) se reclutan progresivamente según gradientes lobulillares y contribuyen al aumento de la síntesis y la secreción. El bloqueo de la secreción, operado por agentes exógenos, provoca la retención intracelular de todas las proteínas secretoras. El fenotipo Pi MZ de la deficiencia de Alfa-1-antitripsina (DAAT) ha resultado ser la clave para estudios in vivo de la reacción del hígado, ya que la síntesis y el bloqueo de la secreción son concomitantes. De hecho, la fracción M de AAT se estimula para su síntesis y se exporta regularmente, mientras que la fracción Z se retiene principalmente dentro de la célula. Por esa razón, el fenómeno ha sido denominado “Bloque Secreto-Reclutamiento” (“R-SB”). El fenómeno “R-SB” explica por qué: (a)
los individuos MZ pueden corregir la deficiencia sérica; (b) los patrones inmunohistoquímicos y de microscopía electrónica (EM) resultantes son muy peculiares y específicos para el diagnóstico de la mutación Z en secciones de tejido en ausencia de genotipado; (c) el término transportista ya no es aplicable para el
condición heterocigótica ya que todos los individuos Pi MZ se someten a almacenamiento y el almacenamiento predispone al daño hepático. El almacenamiento representa la verdadera lesión elemental y en consecuencia refleja el fenotipogenotipo.
correlación; (d) el sitio y función de la AAT extrahepática y la relación entre la AAT intra y extracelular; (e) por último, pero no menos importante, el concepto de enfermedad por almacenamiento del retículo endoplásmico (ERSD) y de una nueva enfermedad, la hipofibrinogenemia hereditaria con almacenamiento hepático (HHHS).
A la luz del fenómeno emergente, descrito in vitro, de que M y Z AAT pueden formar heteropolímeros tanto dentro de los hepatocitos como en circulación, hemos revisado todo el material clínico y experimental recopilado durante cuarenta años, para evaluar en qué medida el
El fenómeno de polimerización ocurre in vivo. El artículo resume las similitudes y diferencias entre AAT y fibrinógeno, así como entre las enfermedades relacionadas, AATD y HHHS. De hecho, las mutaciones de la cadena gamma del fibrinógeno sufren un proceso de agregación dentro del RER de los hepatocitos.
similar a la DAAT. Además, este trabajo ha aclarado el fenómeno intrigante que subyace a un nuevo síndrome, la hipofibrinogenemia hereditaria y la hipo-lipoproteinemia APO-B con almacenamiento hepático de fibrinógeno y lipoproteínas APO-B. Se espera que estos estudios puedan contribuir a futuras investigaciones y seleccionar estrategias destinadas a corregir simultáneamente el almacenamiento hepatocítico, previniendo así el daño hepático y la deficiencia plasmática de las dos proteínas.
Los hepatocitos diploides impulsan la renovación fisiológica del hígado
en humanos adultos
Olaf Bergman
Gráficamente abstracto
Basado en la datación del nacimiento por radiocarbono, un
modelo completo de hepatocitos
La renovación en humanos muestra que el hígado.
sigue siendo un órgano joven. Hepatocitos
mostrar un continuo y de por vida
volumen de negocios, que depende en gran medida de
su nivel de ploidía.
La datación retrospectiva del nacimiento con 14C establece la edad del hígado humano (<3 años)
Las tasas de renovación de los hepatocitos adultos son independientes de la edad del sujeto.
Los hepatocitos diploides muestran tasas de natalidad más de 7 veces más altas en comparación con los poliploides.
La contribución de niveles más altos de ploidía al conjunto de hepatocitos diploides es limitada
Envejecimiento y enfermedad hepática
David A. Brenner
El volumen y el flujo sanguíneo del hígado disminuyen gradualmente con el envejecimiento. Según estudios que utilizan ultrasonido, el volumen del hígado disminuye entre un 20 y un 40% a medida que uno envejece. Estos cambios están relacionados con una disminución del flujo sanguíneo en el hígado. Las personas de 65 años o más mostraron una disminución de aproximadamente el 35% en el volumen sanguíneo del hígado en comparación con los menores de 40 años. Mientras tanto, los estudios que escanearon el hígado con radioisótopos observaron una disminución no en el volumen total del hígado sino en la masa de células hepáticas funcionales. Los estudios han informado resultados mixtos sobre los cambios en el hígado inducidos por el envejecimiento. Los seres humanos muestran una ligera disminución en la concentración de albúmina sérica o mantienen el nivel normal en el proceso natural de envejecimiento. Los volúmenes de grasa neuronal y colesterol en el hígado se expanden gradualmente a medida que uno envejece, y los niveles de colesterol en sangre, colesterol de lipoproteínas de alta densidad y grasas neutras también aumentan con el tiempo. Mientras tanto, el metabolismo del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad disminuye en un 35%. Los niveles séricos de γ-glutamiltransferasa y fosfatasa alcalina aumentan con el envejecimiento. Aunque la aminotransferasa sérica mantiene el nivel normal, la bilirrubina sérica se reduce gradualmente a medida que los humanos envejecen.
Los cambios relacionados con el envejecimiento en las células del hígado incluyen cambios de volumen , poliploidía (núcleos de poliploidía), acumulación de cuerpos densos (lipofuscina) dentro de las células del hígado, disminución del área del retículo endoplásmico liso y disminución del número y disfunción de las mitocondrias . El volumen de las células del hígado aumenta gradualmente a medida que se acercan a la madurez, pero comienza a disminuir debido al envejecimiento. Las lipofuscinas son agregados de proteínas no degradables altamente reticulados que se forman cuando las proteínas dañadas y desnaturalizadas por el estrés oxidativo no se degradan dentro de las células del hígado. Estas lipofuscinas provocan una mayor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células y una menor supervivencia celular. Como resultado del envejecimiento, la poliploidía de los hepatocitos tiende a ocurrir con mayor frecuencia con el tiempo, lo que se acompaña de una disminución del número y disfunción de las mitocondrias, y resulta en una disminución del nivel de ATP. Además, el área del retículo endoplasmático liso se reduce, lo que provoca una disminución de la generación de retículo endoplasmático liso y una reducción de la síntesis de proteínas microsomales en el hígado.
¿Por qué algunos Alfa desarrollan enfermedades hepáticas y otros no?
Las variantes en los genes de autofagia MTMR12 y FAM134A son supuestos modificadores del fenotipo hepático en la deficiencia de α1-antitripsina
Tafaleng, Edgar N.1; Li, Jie2; Wang, Yan1; Hidvegi, Tunda2; Soto-Gutiérrez, Alex1; Locke, Adam E.2; Nicolás, Thomas J.2; Wang, Yung-Chun2; Pak, Stephen2; Cho, Michael H.3; Silverman, Edwin K3; Silverman, Gary A.2; Jin, Sheng Chih2; Fox, Ira J.1; Perlmutter, David H.2
Abstracto
Antecedentes y objetivos:
En la forma clásica de deficiencia de α1-antitripsina, una variante de α1-antitripsina Z mal plegada se acumula en el retículo endoplasmático de las células hepáticas y causa daño a las células hepáticas por proteotoxicidad por ganancia de función en un subgrupo de homocigotos afectados, pero se sabe relativamente poco. sobre modificadores putativos. Aquí, llevamos a cabo la secuenciación genómica en una familia exclusivamente afectada con un caso índice de insuficiencia hepática y 2 hermanos homocigotos con enfermedad hepática mínima o nula. Sus secuencias se compararon con secuencias en cohortes bien caracterizadas de homocigotos con o sin enfermedad hepática, y luego se probaron variantes de secuencia candidatas para detectar cambios en la cinética de la degradación de la variante Z de α1-antitripsina en células similares a hepatocitos derivadas de iPS derivadas de los afectados. hermanos mismos.
Enfoque y Resultados:
Variantes específicas en los genes de autofagia MTMR12 y FAM134A podrían acelerar la degradación de la variante Z de α1-antitripsina en células del paciente índice, pero se necesitaban variantes MTMR12 y FAM134A para ralentizar la degradación de la variante Z de α1-antitripsina en células de un hermano protegido. , lo que indica que se necesita la herencia de ambas variantes para mediar los efectos patogénicos de la proteotoxicidad hepática a nivel celular. El análisis de cohortes de homocigotos mostró que es probable que múltiples variantes específicas de cada paciente en los genes de la proteostasis expliquen la susceptibilidad a la enfermedad hepática a nivel poblacional.
Conclusiones:
Estos resultados validan el concepto de que la variación genética en la función de la autofagia puede determinar la susceptibilidad a la enfermedad hepática en la deficiencia de α1-antitripsina y proporcionan evidencia de que probablemente se necesiten mecanismos poligénicos y múltiples variantes específicas del paciente para la patología proteotóxica.
Nota: Esta no es una publicación abierta.