Was ist Alpha-1-Antitrypsin-Mangel?
Alpha-1-Antitrypsinmangel (Alpha-1 oder AATD) ist eine vererbte genetische Störung , die zu niedrigen Werten des Alpha-1-Antitrypsin-Proteins (AAT) führt, weil ein Teil des AAT in den Leberzellen „stecken bleibt“.
AAT ist ein Protein, das hauptsächlich von der Leber produziert wird und im Körper verschiedene Rollen spielt:
AAT hat eine immunregulierende und entzündungshemmende Rolle und ein Mangel kann Autoimmunprobleme verursachen.
AAT dient im gesamten Körper als Schutzschild gegen Proteasen, vor allem aber in der Lunge, wo es die Aktivität der Serinprotease Neutrophile Elastase neutralisieren kann. Es ist praktisch der „Ausschalter“ für das Enzym Neutrophile Elastase. Neutrophile Elastase ist wichtig für die Bekämpfung von Infektionen in der Lunge, kann aber auch Ihr gesundes Lungengewebe zerstören. Nachdem die Neutrophile Elastase Zeit hatte, eine Infektion zu bekämpfen, schaltet AAT sie ab (hemmt sie), damit sie Ihre Lunge nicht schädigt.
AAT ist wichtig für den Umbau und die Reparatur von Bindegewebe wie Sehnen, Sehnenscheiden und Bändern. Die Elastaseproduktion nimmt bei Entzündungen zu, und bei Personen mit AAT-Mangel ist die Wahrscheinlichkeit eines Abbaus der Bindegewebsmatrix erhöht, was zu einer verringerten Gelenkstabilität führen kann.
Der AAT-Anteil, der in den Leberzellen stecken bleibt, verursacht eine anhaltende Leberbelastung, eine Verringerung der Leberkapazität und kann zu Leberfibrose und Leberzirrhose führen, insbesondere im reifen Alter von über 40 Jahren, wenn die Leber durch das Alter an Funktionskapazität verliert. (~35 % Verlust im Alter von 65 Jahren)
Die Folge kann bei Personen mit einem Mangel zu Lungenproblemen , Autoimmunproblemen , Gelenkproblemen und Leberproblemen führen.
Die daraus resultierenden Leberprobleme (wie eine Verringerung der Gallensäureproduktion) können auch Probleme zweiter und/oder dritter Ordnung verursachen, wie Absorptionsprobleme im Dünndarm, die wiederum zu Vitamin- und Mineralstoffmangel führen können, was z. B. neurologische Probleme verursacht. Diese Probleme zweiter und dritter Ordnung sind schwer zu diagnostizieren und auf einen AAT-Mangel zurückzuführen.
Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist hochgradig polymorph und es sind mehr als 200 Varianten und/oder Mutationen bekannt.
Die Varianten werden durch Buchstaben des Alphabets bezeichnet: Die normale Variante heißt „M“, während die am stärksten beeinträchtigte Variante „Z“ heißt. Sie weist eine abnormale Form auf und bleibt in den Hepatozytenzellen der Leber zurück, anstatt regelmäßig exportiert zu werden, und verursacht langfristige Leberschäden.
Zwei kodominante Allele kodieren jeweils 50 % des Proteins. Daher synthetisieren und exportieren normale Individuen mit dem „MM“-Genotyp regelmäßig zwei Pools von „M“-Protein. (2x50 %)
Obwohl es eine größere Anzahl von Varianten gibt, sind die bekanntesten Varianten:
MM – Dies ist die normale Variante, die 100 % des AAT-Proteins exprimiert
ZZ – Die ZZ-Variante ist die Worst-Case-Variante und exprimiert nur ca. 15 % des AAT-Proteins
MS – Die MS-Variante exprimiert ca. 80 % des AAT-Proteins
MZ – Die MZ-Variante exprimiert ca. 50 % des AAT-Proteins (weltweit sind ca. 35 Millionen Menschen betroffen)
Beim Genotyp „MZ“ verbleiben etwa 85 % des Z-Proteins in den Leberzellen, zusammen mit etwa 6 % des „M“-Proteins, was dazu führt, dass etwa 15 % des „Z“-Proteins und etwa 94 % des „M“-Proteins in den Blutkreislauf exportiert werden. Neben der geringeren Menge an AAT sind etwa 7 % der 55 % das nicht verwertbare Z-Protein, was zu etwa 48 % verwertbarem AAT-Protein führt. Es wird auch darauf hingewiesen, dass das „Z“-Protein vermutlich in seinen entzündungshemmenden Eigenschaften beeinträchtigt ist. (In vitro)
Der Serumspiegel von AAT wird durch die Leukozyten (Neutrophile) reguliert, was bedeutet, dass bei einer Entzündung die Neutrophilen ansteigen und infolgedessen der AAT-Spiegel steigt. Dies können Sie im Bild unten für die verschiedenen Varianten gut erkennen. (Das CRP ist ein Maß für die Entzündung)
Das dazugehörige Paper finden Sie hier
