Medizinische Forschung Sektion 3
Genomweite Assoziations-Metaanalyse liefert 20 mit Gallensteinerkrankungen assoziierte Loci
Pleiotrope Assoziationen der Heterozygotie für das SERPINA1 Z-Allel
Erhöhte Prävalenz von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bei Patienten mit Gallenwegskrebs und den damit verbundenen klinisch-pathologischen Merkmalen
Gallengangadenome bei heterozygotem (MZ) Mangel an Alpha-1-Protease-Inhibitor
Genomweite Assoziations-Metaanalyse ergibt
20 mit Gallensteinen assoziierte Loci
Egil Ferkingstad
Gallensteine sind eine der häufigsten Erkrankungen in der westlichen Welt und werden üblicherweise mit einer Cholezystektomie behandelt. Wir führen eine Metaanalyse zweier genomweiter Assoziationsstudien zu Gallensteinerkrankungen in Island und Großbritannien durch, die insgesamt 27.174 Fälle und 736.838 Kontrollen umfassen. Dabei decken wir an 20 Loci 21 neue mit Gallensteinen assoziierte Varianten auf.
Wir zeigen, dass ein geringerer Gallensäuretransport durch ASBT mit einem höheren Risiko für Gallensteinerkrankungen einhergeht, und unterstreichen die Rolle des intestinalen Kompartiments des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren bei der Anfälligkeit für Gallensteinerkrankungen. Darüber hinaus stellen zwei niedrigfrequente Missense-Varianten in SERPINA1 und HNF4A sowie 17 häufige Varianten neue Assoziationen mit Gallensteinerkrankungen dar.
Wir zeigen, dass das PI-Z-Allel von SERPINA1 mit einem erhöhten Risiko für Gallensteinerkrankungen assoziiert ist. Schwerer AAT-Mangel bei PI-ZZ-Homozygoten begünstigt Emphyseme und, seltener, Lebererkrankungen. Der genaue Mechanismus von Lebererkrankungen, die mit schwerem AAT-Mangel assoziiert sind, ist noch nicht gut verstanden, aber histopathologische Befunde des Leberparenchyms bei PI-ZZ-Homozygoten weisen darauf hin, dass Leberanomalien durch eine toxische intrazelluläre Ansammlung von AAT in Hepatozyten entstehen. Mäßiger AAT-Mangel bei PI-MZ-Heterozygoten ist mit einem leicht erhöhten Risiko für Lebererkrankungen und intrazelluläre Ansammlung von AAT in Hepatozyten assoziiert. Wir spekulieren, dass MZ-Heterozygotie im Laufe der Zeit zu einer allgemeinen Leberfunktionsstörung aufgrund einer toxischen Ansammlung von AAT in Hepatozyten führen kann und somit zu Gallensteinerkrankungen prädisponiert .
Pleiotrope Assoziationen der Heterozygotie
für das SERPINA1 Z-Allel
Katherine A. Fawcett
Die Heterozygotie des Z-Allels war stark mit einer erhöhten Körpergröße (β = 1,02 cm, p = 3,91 × 10−68) und mit anderen nicht respiratorischen Phänotypen verbunden, darunter ein erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen , ein geringeres Risiko für Herzerkrankungen und niedrigeren Blutdruck, ein geringeres Risiko für Osteoarthritis und eine verringerte Knochenmineraldichte, ein erhöhtes Risiko für Kopfschmerzen und eine vergrößerte Prostata sowie mit Blutbiomarkern für die Leberfunktion.
Heterozygotie war bei Nichtrauchern mit einem höheren höhenangepassten forcierten exspiratorischen Volumen in 1 s (FEV1) (β = 19,36 ml, p = 9,21 × 10−4) und FEV1/forcierter Vitalkapazität (β = 0,0031, p = 1,22 × 10−5) verbunden, während bei Rauchern dieser Schutzeffekt aufgehoben war. Darüber hinaus zeigen wir zum ersten Mal, dass das Geschlecht die Assoziation des Z-Allels mit der Lungenfunktion verändert. Wir schlussfolgern, dass Heterozygotie und Homozygotie des Z-Allels gegensätzliche Auswirkungen auf die Lungenfunktion in der britischen Bevölkerung haben und dass diese Assoziationen durch Rauchen und Geschlecht verändert werden. In explorativen Analysen zeigte Heterozygotie für das Z-Allel auch pleiotrope Assoziationen mit nicht mit der Atemgesundheit zusammenhängenden Merkmalen
und Krankheitsrisiko.
Erhöhte Prävalenz von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel bei Patienten mit Gallenwegskrebs und den damit verbundenen klinisch-pathologischen Merkmalen
Martin Cornillet (Februar 2023)
Alpha-1-Antitrypsinmangel (A1ATD) wird unterdiagnostiziert und mit Lebererkrankungen in Verbindung gebracht. Hier haben wir 130 Patienten mit Gallenwegskrebs (BTC) genotypisiert, bei denen eine Leberresektion geplant war, und bei 10,8 % der Patienten A1ATD gefunden. A1ATD wurde bei allen BTC-Subtypen gefunden, und die Patienten wiesen ähnliche klinische Merkmale auf wie BTC ohne A1ATD, was ihre Identifizierung mithilfe klinischer Routine-Lebertests nicht zuließ. Beim intrahepatischen Cholangiokarzinom (iCCA) war die Häufigkeit des A1AT-Proteins im Tumor erhöht und schien von den genomischen Veränderungen beeinflusst zu sein. Einerseits wiesen BTC mit A1ATD bei der Histopathologie eine geringere perineurale Invasion auf und zeigten ein längeres Überleben, was darauf hindeutet, dass ein Mangel an diesem Protein mit einem weniger aggressiven Phänotyp verbunden ist. Andererseits zeigte iCCA mit hoher A1AT-Expression ein fortgeschritteneres Tumorstadium und angereicherte Wege für Interaktionen zwischen Komplementsystem und extrazellulärer Matrix, was darauf hindeutet, dass das A1AT-Protein zu einem aggressiveren Phänotyp beitragen könnte. Mit zunehmender Aufmerksamkeit, Screening und grundlegenden Studien könnte A1ATD eine weitere Schichtungsebene für zukünftige zielgerichtete Therapien bei BTC darstellen.
Gallengangadenome bei heterozygotem (MZ) Mangel an Alpha-1-Protease-Inhibitor
PM Scheele 1988
Abstrakt
Es wird ein Fall von Gallengangadenomen in Verbindung mit einem heterozygoten (MZ) Mangel an Alpha-1-Proteinase-Inhibitor (API) vorgestellt. Die hervorstechenden Merkmale waren das Vorhandensein großer API-haltiger Kügelchen im adenomatösen Gewebe und nur minimal, in granulärer Form, in Hepatozyten. Alpha-1-Proteinase-Inhibitor wurde nicht in portalen Gallengängen nachgewiesen, die im adenomatösen Gewebe eingeschlossen waren, oder in Gallengängen, die im Leberparenchym vorhanden waren. Gallengangmarker wie Zytokeratin und karzinoembryonale Antigene waren im adenomatösen Gewebe und auch in den normalen Gallengängen vorhanden, jedoch nicht in den Hepatozyten, was darauf hindeutet, dass die adenomatösen Strukturen duktulären Ursprungs sind und wahrscheinlich nicht aus duktulärer Metaplasie von Leberzellen stammen. Die Ansammlung von API wird als auslösender Faktor für die neoplastische Transformation postuliert.