Alpha 1 MZ Leber
In diesem Abschnitt konzentrieren wir uns auf die Alpha-1-MZ-Leber, die die Grundursache für die klinischen Probleme von Alpha-1-MZ-Personen ist, insbesondere in einem etwas höheren Alter, wenn die Leber einen erheblichen Teil ihrer Kapazität verloren hat.
Die Leber produziert ein Protein namens Alpha-1-Antitrypsin, das auf Ihrem Genotyp basiert. Bei einer Alpha-1-MZ-Person ist der „M“-Teil korrekt gebildet und wird in den Blutkreislauf ausgeschieden, der „Z“-Teil des Proteins ist jedoch nicht korrekt gebildet und kann die Leberzelle nicht verlassen. (Er steckt fest..)
Da ein Teil des Alpha-1-Antitrypsins stecken bleibt, liegt in Ihrem Körper ein Mangel an Alpha-1-Antitrypsin vor, der eine Reihe von Problemen verursachen kann (Lungenprobleme, Immunitätsprobleme, Bindegewebsprobleme usw.).
Allerdings hat der in Ihrer Leber hängen bleibende „Z“-Anteil auch Einfluss auf die Fähigkeit der Leber, andere wichtige Leberfunktionen für Ihren Körper auszuführen, wie beispielsweise die Produktion von Gallensäure.
Bei einer Alpha 1 MZ-Person verbleiben etwa 85 % des Z-Proteins zusammen mit etwa 6 % des „M“-Proteins in den Leberzellen, was dazu führt, dass etwa 48 % des verwertbaren „M“-Proteins in den Blutkreislauf ausgeschieden werden.
Von den 85 % des Z-Proteins werden etwa 70 % durch die intrazellulären Qualitätskontrollmechanismen der Leberzelle abgebaut und die restlichen 15 % akkumulieren sich in der Leberzelle als geordnete Polymere. Diese Polymere werden mit Lebererkrankungen in Verbindung gebracht.
Leberstruktur
Die Leber besteht aus kleineren histologischen Strukturen, den sogenannten Läppchen, die eine ungefähr sechseckige Form haben.
Jeder Läppchen ist von Ästen der Leberarterie (versorgt mit Sauerstoff) und der Pfortader (versorgt mit Nährstoffen) umgeben.
Diese Gefäße münden in kapillarähnliche Strukturen, sogenannte Sinusoide, die Stoffe direkt mit den Hepatozyten austauschen. Die Sinusoide münden in eine zentrale Vene, die sauerstoffarmes Blut in die Lebervene leitet
Hepatozyten produzieren auch Galle, die durch Gefäße, sogenannte Canaliculi, zu den Gallengängen transportiert wird, die das Läppchen umgeben.
Unter normalen Bedingungen wird die AAT-Proteinsynthese hauptsächlich von periportalen Hepatozyten durchgeführt, die als die „professionellen“ Proteinsynthesezellen gelten. Unter Stimulation werden mittellobuläre und zentrolobuläre Hepatozyten nach und nach entsprechend lobulären Gradienten rekrutiert und tragen zur Steigerung der Synthese und Sekretion bei.
Pi MZ-Lebern weisen im Normalzustand mittlere Serumwerte auf, da die M-Fraktion regelmäßig exportiert wird, während 85 % des Z zurückgehalten werden. Unter klinischen Stimulationsbedingungen wie Entzündungen oder hormonellen Reizen nimmt die Synthese von M und Z zu. Die M-Fraktion wird regelmäßig ausgeschieden, während die Z-Fraktion in der Zelle zurückgehalten wird. Das unterschiedliche Schicksal der beiden Fraktionen erklärt das paradoxe Ergebnis, dass je stärker das Serum ansteigt, desto mehr Leberzellen gespeichert werden. Im Gegensatz dazu weisen homozygote Pi ZZ-Individuen sowohl unter basalen als auch unter stimulierenden Bedingungen niedrige Serumspiegel auf. Der Begriff Träger ist für den heterozygoten Zustand nicht mehr anwendbar, da alle Pi MZ-Individuen eine Speicherung aufweisen und diese Speicherung zu Leberschäden und einer Verringerung der Leberkapazität prädisponiert.
In Pi-MZ-Lebern sind alle Hepatozyten aus benachbarten Läppchen bei der polyklonalen AAT-Immunfärbung positiv gefärbt. Die Intensität der Färbung nimmt von der periportalen Zone, wo die Positivität das gesamte Zytoplasma umfasst (Typ I-Positivität), zur mittellobulären Zone und den Pericentrum-Zonen ab, wo sich halbmondförmige und geradlinige Doppelreihenbilder deutlich erkennen lassen.
Im Gegensatz dazu war bei Pi-ZZ-Patienten die Positivität hauptsächlich auf die Hepatozyten der periportalen Zone beschränkt und befand sich in Form von PAD-positiven Kügelchen, die das gesamte Zytoplasma ausfüllten (Typ I-Positivität), oder sie war bei Typ II-Positivität ungleichmäßig in den intralobulären Hepatozyten verteilt.
Bei Pi MZ-Patienten waren mehr Hepatozyten betroffen, und nicht nur Hepatozyten, sondern auch Endothelzellen der Pfortadergefäße.
Alterung der Leber
Das Volumen und der Blutfluss der Leber nehmen mit zunehmendem Alter allmählich ab. Studien zufolge verringert sich das Lebervolumen mit zunehmendem Alter um 20–40 %. Bei Personen im Alter von 65 Jahren oder älter wurde im Vergleich zu Personen unter 40 Jahren eine Verringerung des Blutvolumens der Leber um etwa 35 % festgestellt. In anderen Studien wurde auch eine Abnahme der Masse der funktionsfähigen Leberzellen beobachtet.
Als Folge des Alterns kommt es mit der Zeit häufiger zu einer Polyploidie der Leberzellen, die mit einer Verringerung der Anzahl und Funktionsstörung der Mitochondrien einhergeht. Außerdem wird die Fläche des glatten endoplasmatischen Retikulums kleiner, was zu einer verringerten Bildung des glatten endoplasmatischen Retikulums und einer verringerten Synthese mikrosomaler Proteine in der Leber führt.
Leberregeneration
Diploide und polyploide Hepatozytenpopulationen weisen sehr unterschiedliche Umsatzeigenschaften auf.
Bei einer Person mittleren Alters beträgt die jährliche Zellteilungsrate für diploide Hepatozyten etwa 71 %, während sie bei binukleären diploiden und bei mononukleären tetraploiden Hepatozyten nur 10 % und bei 1 % beträgt. Dies entspricht einem durchschnittlichen Zellalter von 8–9 Monaten für diploide Hepatozyten und 4,4 Jahren für sowohl binukleäre diploide als auch mononukleäre tetraploide Hepatozyten. Bei einer Gesamthepatozytenzahl von 2500 Milliarden in der Leber eines Menschen mittleren Alters werden schätzungsweise täglich etwa 700 Millionen Hepatozyten geboren.
Eine wichtige Aussage im Zusammenhang mit Alpha 1 MZ und den damit verbundenen Leberschäden und Leistungsverlusten, insbesondere im Alter, lautet:
„Entstehung und Entwicklung von Lebererkrankungen unterliegen dem komplexen Gleichgewicht zwischen Leberschädigung und Leberregeneration“
Fettleber
Innerhalb unserer Alpha1-MZ-Gruppe sehen wir, dass viele, wenn nicht alle MZs eine Fettleber haben (~ 25 % unter gesunden Personen). Obwohl unsere westliche Ernährung hier nicht hilft, gibt es noch ein weiteres wichtiges Element, und zwar den kontinuierlichen Stress des endoplasmatischen Retikulums in der MZ-Leber, der alle Läppchenzonen beeinflusst.
„Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen ER-Stress und Fettleber, da ER eine entscheidende Rolle bei der Fettsäuresynthese und dem Cholesterinstoffwechsel spielt. Daher kann chronischer ER-Stress eine Fettlebererkrankung fördern.“
Das dazugehörige Paper finden Sie hier .