Alpha 1 MZ-Medikament
Für einen Alpha-1-Antitrypsinmangel vom Genotyp MZ gibt es derzeit (noch) keine Heilung. Die Grundursache des Mangels ist eine genetische Variante von SERPINA1. Diese führt dazu, dass die Leber 50 % des korrekten Alpha-1-Antitrypsins (das M) und 50 % eines defekten Alpha-1-Antitrypsins (das Z) produziert. Das bedeutet, dass zur Heilung der Grundursache eine genetische Veränderung erforderlich ist, indem das Z in ein M umgewandelt wird, sodass Ihre Leber wieder Alpha-1-Antitrypsin vom Typ MM produziert.
Eine der Optionen ist eine Lebertransplantation, bei der die MZ-Leber durch eine MM-Leber ersetzt wird. Dies wird manchmal durchgeführt, wenn die MZ-Leber nicht mehr funktioniert. Dies ist also eher der letzte Ausweg, falls sehr schwerwiegende Leberprobleme vorliegen.
Eine weitere Möglichkeit ist eine wöchentliche Infusion mit Alpha-1-Antitrypsin, um Ihren Spiegel hoch zu halten. Dies wird hauptsächlich bei Personen durchgeführt, die an einem schweren Lungenproblem leiden und deren Lunge vor weiteren Schäden schützen möchten. Es gibt auch Personen, die Alpha-1-Antitrypsin-Infusionen erhalten, um ihr Immunsystem zu korrigieren, und immer mehr medizinische Forschung weist auch in diese Richtung. Bitte beachten Sie, dass Alpha-1-Infusionen nicht in allen Ländern verfügbar sind.
Dies bedeutet, dass die Möglichkeiten im Moment sehr begrenzt sind und das Beste, was Sie tun können, darin besteht, Ihre Leber zu entlasten, sich gesund zu ernähren, ein gesundes Leben zu führen und Ihre Lunge so gut wie möglich zu schonen.
Es gibt jedoch Entwicklungen, bei denen die genetische Variante, die die Leber zur Produktion des Z-Proteins veranlasst, eliminiert oder sogar durch die richtige Variante ersetzt werden kann.
Nachfolgend finden Sie eine Reihe von Ankündigungen von Unternehmen, die an Medikamenten gegen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel arbeiten.
Bitte beachten Sie, dass Medikamente in verschiedenen Phasen getestet werden. Dabei gilt:
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In Phase 1 wird die Sicherheit des Medikaments an gesunden Freiwilligen getestet.
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Phase 2 testet Sicherheit und Wirksamkeit bei Alpha1-Patienten.
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Phase 3 testet Sicherheit und bestätigt Wirksamkeit in einer größeren Gruppe von Alpha1-Patienten
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Nach Phase 3 entscheiden Zulassungsbehörden wie die FDA oder die EMA, ob das Medikament verschrieben werden darf.
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In Phase 4 werden die Wirkung des Medikaments in verschiedenen Bevölkerungsgruppen sowie etwaige Nebenwirkungen getestet, die mit der langfristigen Einnahme nach der Zulassung des Medikaments verbunden sind.
Arrowhead und Takeda (Januar 2023)
Im Januar 2023 gaben sie gute Ergebnisse aus ihrer Phase-2-Studie zu Fazirsiran bei Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-assoziierter Lebererkrankung bekannt. Im Mai 2023 wird die Phase-3-Studie gestartet.
Fazirsiran ist eine experimentelle RNA-Interferenz (RNAi)-Verbindung, die darauf abzielt, die Produktion von Z-AAT zu reduzieren und der Leber dadurch die Möglichkeit zu geben, sich zu regenerieren und zu erholen.
Bei der Phase-3-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fazirsiran bei etwa 160 Patienten über 18 Jahren, die an einer Leberfibrose im Stadium F2 bis F4 leiden.
Hinweis: Wenn dieses Medikament verfügbar ist, stellt es für Alpha-1-MZ-Personen bereits einen enormen Fortschritt dar, da es die Leberprobleme einer Alpha-1-MZ-Person, einschließlich der durch die Leber verursachten Probleme zweiter und dritter Ordnung, verringern oder beseitigen kann.
Beam Therapeutics (Juni 2024)
Sie gaben die Verabreichung des ersten Patienten in der Phase-1/2-Studie von BEAM-302 bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) bekannt
Beam Therapeutics Inc. (Nasdaq: BEAM), ein Biotechnologieunternehmen, das durch Baseneditierung präzise genetische Medikamente entwickelt, gab heute bekannt, dass der erste Patient mit BEAM-302 behandelt wurde, einem experimentellen In-vivo-Baseneditierungsmedikament, das die zugrunde liegende Ursache eines schweren Alpha-1-Antitrypsinmangels (AATD) präzise korrigieren soll und derzeit in einer klinischen Studie der Phase 1/2 untersucht wird.
„Die Behandlung des ersten Patienten mit BEAM-302 ist ein wichtiger Meilenstein für Beam und die AATD-Patientengemeinschaft, die neuartige und wirksamere Behandlungsmöglichkeiten benötigen, die das gesamte Spektrum der Krankheitsmanifestationen abdecken können“, sagte John Evans, CEO von Beam. „BEAM-302 nutzt die Leistungsfähigkeit und Präzision der Basenbearbeitungstechnologie und ist das erste klinische Programm im Bereich der Genbearbeitung, das darauf ausgelegt ist, eine genetische, krankheitsverursachende Mutation mit einer einmaligen In-vivo-Therapie direkt in eine normale, funktionelle Gensequenz zu korrigieren. Wir glauben, dass BEAM-302 das Potenzial hat, durch die Korrektur des PiZ-Allels, der häufigsten Genvariante, die mit schwerem AATD in Verbindung steht, eine erstklassige Behandlung sowohl von AATD-assoziierten Lungen- als auch Lebererkrankungen zu sein. Die Weiterentwicklung dieser Phase-1/2-Studie hat für Beam höchste Priorität, und wir freuen uns auf die weitere Standortaktivierung, Patientenaufnahme und Dosierung.“
BEAM-302 wird in einer offenen klinischen Studie der Phase 1/2 mit Dosissteigerung evaluiert, in der die Sicherheit, Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von BEAM-302 untersucht werden. Das Studiendesign umfasst einen Dosiserkundungsabschnitt, gefolgt von einem Dosissteigerungsabschnitt, um die optimale Dosis für eine zentrale Studie zu ermitteln.
Über BEAM-302
BEAM-302 ist eine auf die Leber abzielende Formulierung von Lipid-Nanopartikeln (LNP) aus Reagenzien zur Basenbearbeitung, die zur Korrektur der PiZ-Mutation entwickelt wurde. Patienten, die homozygot für diese Mutation (PiZZ) sind, stellen die Mehrheit der Patienten dar, die mit schwerer AATD-Erkrankung leben. Eine einmalige A-zu-G-Korrektur der PiZ-Mutation mit dem Adenin-Baseneditor von Beam hat das Potenzial, gleichzeitig die Aggregation von mutiertem, fehlgefaltetem AAT-Protein zu reduzieren, das für die Leber toxisch ist, und die zirkulierenden Werte des korrigierten und funktionellen AAT-Proteins zu erhöhen und so die zugrunde liegende Pathophysiologie sowohl der Leber- als auch der Lungenerkrankung anzugehen. Darüber hinaus hat die Reduzierung der zirkulierenden PiZ-Aggregate (d. h. Polymere) das Potenzial, Lungenentzündungen und -funktionsstörungen weiter zu minimieren. Wichtig ist, dass, da das native AAT-Gen an seiner normalen genetischen Stelle korrigiert würde, die AAT-Werte voraussichtlich physiologisch als Reaktion auf Entzündungen oder Infektionen ansteigen werden. Dies ist ein kritischer Aspekt der normalen Funktion von AAT, nämlich die Entzündungsreaktion des Körpers zu regulieren, was bei derzeit zugelassenen Proteinersatztherapien nicht der Fall ist. Aufgrund präklinischer Erkenntnisse wird erwartet, dass die Korrektur der PiZ-Mutation dauerhaft ist.
INHBRX / Sanofi (Januar 2024)
IINHBRX gab bekannt, dass NBRX-101 eine Phase-1-Studie erfolgreich abgeschlossen hat und dabei positive Ergebnisse in Bezug auf Sicherheit und Pharmakokinetik gezeigt hat. Derzeit wird eine klinische Phase-2-Studie eingeleitet, um das Potenzial von INBRX-101 als Behandlung für AATD weiter zu untersuchen. Bei Erfolg könnte INBRX-101 eine deutliche Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten und der Lebensqualität von AATD-Patienten bieten.
INBRX-101 ist ein rekombinantes menschliches Protein, das verspricht, dass Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) eine Normalisierung des AAT-Serumspiegels durch eine weniger häufige (monatliche statt wöchentliche) Dosierung erreichen können.
ATD ist eine seltene Erbkrankheit, die durch niedrige AAT-Proteinwerte gekennzeichnet ist und vor allem die Lunge befällt, wobei das Gewebe fortschreitend geschädigt wird. INBRX-101 kann dazu beitragen, die Entzündung zu reduzieren und eine weitere Verschlechterung der Lungenfunktion bei betroffenen Personen zu verhindern.
Dicerna Pharmaceuticals, Novo Nordisk (Update Juni 2024)
Belcesiran ist ein neuartiges kleines interferierendes RNA-Oligonukleotid auf Dicer-Substrat-Basis, das dazu bestimmt ist, das mutierte SERPINA1-Gen bei Personen mit A1ATD zum Schweigen zu bringen.
Das Ergebnis der Phase-1-Studie zu Belcesiren an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Belcesiran gut verträglich war und dosisabhängige und reversible Auswirkungen auf die AAT-Serumspiegel bei HVs hatte.
Die Phase-2-Studie wird in drei getrennten Kohorten durchgeführt. Insgesamt können bis zu 16 Teilnehmer in Kohorte 1 und 2 aufgenommen werden. Insgesamt werden 30 Probanden in Kohorte 3 aufgenommen. Die drei Kohorten unterscheiden sich in der Dauer der Behandlungsperiode, der Anzahl der verabreichten Dosen und dem Zeitpunkt der zweiten Leberbiopsie.
INHBRX / Sanofi (Januar 2024)
IINHBRX gab bekannt, dass NBRX-101 eine Phase-1-Studie erfolgreich abgeschlossen hat und dabei positive Ergebnisse in Bezug auf Sicherheit und Pharmakokinetik gezeigt hat. Derzeit wird eine klinische Phase-2-Studie eingeleitet, um das Potenzial von INBRX-101 als Behandlung für AATD weiter zu untersuchen. Bei Erfolg könnte INBRX-101 eine deutliche Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten und der Lebensqualität von AATD-Patienten bieten.
INBRX-101 ist ein rekombinantes menschliches Protein, das verspricht, dass Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) eine Normalisierung des AAT-Serumspiegels durch eine weniger häufige (monatliche statt wöchentliche) Dosierung erreichen können.
ATD ist eine seltene Erbkrankheit, die durch niedrige AAT-Proteinwerte gekennzeichnet ist und vor allem die Lunge befällt, wobei das Gewebe fortschreitend geschädigt wird. INBRX-101 kann dazu beitragen, die Entzündung zu reduzieren und eine weitere Verschlechterung der Lungenfunktion bei betroffenen Personen zu verhindern.
Novo Nordisk (November 2023)
Belcesiran ist ein neuartiges kleines interferierendes RNA-Oligonukleotid auf Dicer-Substrat-Basis, das dazu bestimmt ist, das mutierte SERPINA1-Gen bei Personen mit A1ATD zum Schweigen zu bringen.
Das Ergebnis der Phase-1-Studie zu Belcesiren an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Belcesiran gut verträglich war und dosisabhängige und reversible Auswirkungen auf die AAT-Serumspiegel bei HVs hatte.
Vertex Pharmaceuticals Incorporated (November 2023)
Das Unternehmen stellt seine Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-Therapie (AATD) mit der Bezeichnung VX-864 ein, „aufgrund nicht schwerwiegender Hautausschläge bei einigen Patienten“.
Wave Life Sciences (Dezember 2023)
WVE-006 wurde speziell dafür entwickelt, die krankheitsverursachende RNA-Mutation bei AATD zu korrigieren, wodurch die Zirkulation des Wildtyp-M-AAT-Proteins wiederhergestellt und die Z-AAT-Proteinwerte gesenkt werden, um sowohl die Lungen- als auch die Lebermanifestationen der Krankheit zu behandeln. Daten zum Nachweis des Mechanismus bei Personen mit AATD, gemessen an der Wiederherstellung des M-AAT-Proteins, werden für 2024 erwartet.
In präklinischen Studien führte WVE-006 zu einer wirksamen und dauerhaften RNA-Editierung und Wiederherstellung des AAT-Proteins bis zu 30 Mikromolar, was die Wirkung unserer neuartigen Chemie unterstreicht.
Sie gaben den Beginn der Dosierung an gesunden Freiwilligen im Rahmen eines klinischen Studienprogramms bekannt, in dem WVE-006 als potenzielle Behandlung für Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATD) untersucht wird.
Korro Bio (Mai 2024)
Korro präsentiert zusätzliche präklinische Daten zu KRRO-110 auf der internationalen Konferenz 2024 der American Thoracic Society
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KRRO-110 zeigte eine anhaltende Editiereffizienz von etwa 60 % und erhöhte die Gesamtproteinwerte von Alpha-1-Antitrypsin (AAT) in einem in vivo genetischen Mausmodell mit Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATD) in der 13. Woche auf über 60 µM.
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KRRO-110 zeigte eine Woche nach der ersten Dosis 35 µM M-AAT, mit 0 µM M-AAT zu Beginn, was in Woche 13 auf 45 µM M-AAT anstieg.
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Phase-1/2-Studie zu KRRO-110 bei ZZ-AATD-Patienten, voraussichtlich 2026